肾脏细胞核癌是世界等奖项相似的癌症之一，其之中75%为肾脏透明细胞核癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占据了肾脏细胞核癌丧命的绝大部分。为了揭示ccRCC愈演愈烈的小分子机制，TCGA对基因组、表型表型小组、基因组表达小组同步进行归纳，鉴别显露还包括多种抑癌基因组紊乱在内的ccRCC小分子特点。研究工作辨识VHL基因组异常是一个普遍官能接续事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等基因直接参与的基因组推移所致疾病成果，并与侵袭官能表型系统官能。这些研究工作说明了除了小许多组织学评量均，可以利用小分子特点对ccRCC病人同步进行PG研究工作，同时鉴别显露ccRCC愈演愈烈的特有基因组特点。以前相信，ccRCC对传统的治疗和放疗带有抵抗功用，开刀切除是发散的主要病患策略。近年来，基因组归纳鉴别显露一些细胞核途径靶标，而且FDA批准了系统官能类固醇，但ccRCC病人对这些类固醇的催化更为有限。这提示生成过程更为复杂，基因组、表型表型小组、基因组表达小组的基本上归纳可能没法正因如此面地鉴别显露癌症的类型以断定有效率的病患方法，我们需要开发重新综合官能归纳策略。2019年10年底31日，来自约翰霍普金斯学院的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密歇根学院的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎医学院的Pei Wang和临床激素质小组归纳联合会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作在Cell杂志上社论Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对并未病患的ccRCC和配对的癌旁情况下小许多组织抽样同步进行基因组、表型表型小组、基因组表达小组、激素质小组、一锌氮激素质小组学的综合官能归纳，辨识基因组归纳鉴别显露一个与基因组震荡系统官能的独特小分子亚群；激素质-蛋白质组学综合官能归纳鉴别显露由基因组扭曲所所致的激素质生理，其之中还包括直接参与锌一锌氮代谢物、激素质之中文过程和一锌氮振幅介导等的激素；对之中自体细胞核经年累月程度同步进行归纳，描绘了四种以不同细胞核途径为特点的自体官能ccRCC共通点。研究工作总共得来110个并未病患的RCC抽样及84个相配对的癌旁情况下小许多组织（NAT）抽样，对同一个抽样同步进行基因组、基因组表达小组和激素小组学归纳。激素小组和一锌氮激素小组学归纳分别鉴别显露11355种激素和42899种磷酸肽，其之中7150种激素和20976种磷酸肽在所有样品都得到可验证。为了确保多重数据集的综合归纳，对110个抽样同步进行正因如此基因组人类基因组计划、正因如此均显子人类基因组计划和总RNA人类基因组计划，其之中107个同步进行DNA甲基化归纳，同时75个NAT抽样同步进行总RNA人类基因组计划。经过小许多组织学评量和小分子特点归纳后，103唯ccRCC和80唯NAT抽样的数据集运用于后续归纳。ccRCC的蛋白质组学归纳辨识官能染色体低水平的推移有：官能染色体3p的肩低水平紊乱（93%），官能染色体5q的减小（54%）、官能染色体14q的紊乱（42%）、官能染色体7的减小（34%）、官能染色体9的紊乱（21%）。其之中，14个ccRCC抽样之中辨识显露广泛的拷贝数基因组基因（CNVs），表示基因组的总体震荡。而且PG更好的辨识显露总体的基因组震荡，这与基因组非整倍体和生存率不良有关的路透社相符合。61%的ccRCC辨识显露一种或多种易位事件，主要愈演愈烈在官能染色体3q肽链和5号官能染色体（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型官能染色体自由基t（3：2），即3p紊乱和2q减小，与t（3：5）自由基相互压抑；官能染色体比如说同时所致3q的减小和3p紊乱。总之，102唯ccRCC抽样之中都辨识显露3p肽链的生理。体细胞核基因的归纳结果辨识，85%的ccRCC之中存在VHL的生理，是最相似的基因；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的基因比唯总共有43%、17%、18%、16%，而且基因组基因和DNA甲基化归纳辨识基因组的失活所致mRNA和激素的增加。对启动子CpG群岛的甲基化同步进行归纳，根据前路透社的CpG群岛甲基化表型标志物（CIMP）同步进行分类，36唯CIMP+辨识显露PG更好、前期更晚、基因组震荡更好等特点。基因组推移只能通过顺式功用不良影响同肽链的mRNA和激素质数量级，通过苯基功用不良影响其他肽链。对mRNA、激素质和磷酸肽的综合归纳，鉴别显露对基因组表达低水平、之中文低水平和之中文后低水平都有不良影响的基因组推移，并鉴别显露与PG系统官能、癌与非癌小许多组织近区别暗示的基因组靶标。唯如，与PI3K-mTOR振幅系统官能的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3显露现拷贝数基因组基因（苯基功用）；多能基因组表达表征YY1（苯基功用）愈演愈烈基因。对这些基因组推移同步进行途径归纳，辨识官能染色体3p的紊乱所致低氧振幅、细胞核周期介导和生物合成的调低，锌一锌氮、羧酸代谢物和TCA可逆的上调有关；5q的减小所致mTORC1和MYC振幅的调低，7p的减小所致激素之中文和上皮近充质转移振幅的调低；9p紊乱所致消除表征CDKN2A紊乱，与之中文接续、m TOR、MYC振幅调低有关；14q紊乱所致WNT振幅暗示上调，MYC振幅、N-线粒体剪裁、IFN- γ振幅调低。其之中75%的CIMP+存在14q紊乱，而且CIMP+辨识显露MYC振幅、激素之中文调低的顺式功用，并与锌一锌氮（OXPHOS）调低和发散粘连增加有系统官能官能。归纳ccRCC癌小许多组织和非癌小许多组织的激素暗示区别，发现ccRCC之中565个激素上调，255个激素调低，其之中自体催化、EMT、低氧、生物合成和mTOR振幅在之中调低，TCA可逆、羧酸代谢物和OXPHOS途径上调。生物合成途径的激素和m RNA 的调低带有耦合官能；而OXPHOS只有激素被上调，其mRNA不会推移，说明了OXPHOS的介导愈演愈烈在之中文低水平。通过磷酸肽的数量级归纳，鉴别显露CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数之中2个排名高达的磷酸-丝氨酸事件。与S期进到/成果（CDK7-MCM2）和G2/M需将（WEE1-CDK1）系统官能的一锌氮丝氨酸在大多数之中升高；几乎所有的都调低EGFR（MAPK的沿河激素）的激素和磷酸肽暗示，而对VEGF激素如FLT和KDR则软官能暗示。纵向归纳所有抽样之中磷酸肽数量级区别，鉴别显露几种磷酸肽总共暗示网络，还包括细胞核周期和血管生成两个不具体来说适度激素质小组和基因组表达小组推移的模块。基于自体分小组的一般特点，并转化基因组表达小组学、激素质小组学的特点，只能对ccRCC同步进行分型：1）CD8+炎官能；2）CD8-炎官能；3）VEGF自体缺乏；4）代谢物官能自体缺乏。唯如，CD8+炎官能展现显露CD8+ T细胞核经年累月程度高，自体逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等基因组暗示调低，14号官能染色体紊乱振幅极低等特点；CD8-炎官能展现显露天然自体催化的特点，DC和巨噬细胞核居多，补体和凝血种系统激素暗示减小等特点。PG是ccRCC的极其重要生存率高效率，并不一定和前期、大小有关。高PG之中，直接参与之中文、mTOR振幅、EMT等途径的基因组在mRNA和激素低水平之均调低，其他细胞核途径则在基因组表达小组和激素小组显露现非协同官能调低，如细胞核周期介导和DNA修复的mRNA减小，而OXPHOS和N-线粒体剪裁的激素减小。低PG的发挥显露激素磷酸化、RAS、MAPK、Notch、RAP1振幅途径等在mRNA和激素的减小，同时调低基因组表达系统官能过程的激素暗示。根据的激素小组区别将ccRCC可分3小组：ccRCC2高暗示天然自体和血小板脱颗粒系统官能的激素，ccRCC3调低生物合成、mTOR振幅、低氧系统官能的激素，ccRCC2和ccRCC3和极低的PG系统官能，仅ccRCC2与早期系统官能；ccRCC1调低适应官能自体、N-线粒体剪裁、OXPHOS和羧酸代谢物系统官能激素，与高PG和晚期有关。总的来说，研究工作路透社了利用基因组、表型表型小组、基因组表达小组、激素质小组、一锌氮激素质小组学等多种技术策略对ccRCC同步进行大规模激素-蛋白质组学归纳，解释了基因组扭曲对功能的不良影响，为从小分子病理学角度合理考虑病患拟议提供了依据。原始显露处：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019
